Атипичные антипсихотики

В настоящее время терапия шизофрении предполагает использование медикаментозного лечения атипичными антипсихотиками.

Свое название они получили вследствие ошибочной точки зрения, на то, что антипсихотическое действие типичных нейролептиков обусловлено их воздействием на экстрапирамидную систему. Так как недавно появившиеся препараты, особенно первые представители этого класса антипсихотиков — амисульпирид и клозапин, слабо влияли на моторику больного, их и назвали атипичными.

Если взять за основу только отсутствие экстрапирамидных эффектов, при достаточно выраженном антипсихотическом действии, то тогда к атипичным антипсихотикам следует отнести обычно причисляемый к традиционным нейролептикам перазин, поэтому, вместо термина атипичные антипсихотики, современные препараты в англоязычной литературе все чаще называют «новые антипсихотики» («novel antipsychotics») или «нейролептики второго поколения» («second-generation antipsychotics»).

В США типичные антипсихотики практически не используются. В Европе частота их применения зависит от уровня экономического развития страны.

К наиболее часто используемым атипичным антипсихотикам в России можно отнести:

Некоторые психиатры относят к атипичным антипсихотикам производные бензамида: сульпирид (эглонил) и амисульпирид (солиан), однако с данным мнением согласны не все авторы. В последнее время синтезировано еще два новых антипсихотика: азенапин и бифепрунокс, однако клинические испытания этих препаратов еще не закончены.

Международное непатентованное название

Торговая марка

Год
выпуска

Средняя дозировка

(мг)

Эффективность

Основные побочные эффекты

Клозапин

LEPONEX

1978

200-400

Высокая эффективность по отношению к позитивной, негативной и когнитивной симптоматике шизофрении, даже в случае ее резистентного течения.

Выраженная седация, гиперсаливация, колебание артериального давления, тахикардия, запоры, судорожный синдром, нейтропения, агранулоцитоз, миокардит.

Зотепин

NIPOLEPT

1995

100-400

Умеренно выраженная эффективность, отсутствие эффекта при резистентной шизофрении.

Умеренно выраженная седация, в зависимости от дозы экстрапирамидная симптоматика.

Рисперидон

RISPOLEPT

1995

2-6

Умеренно выраженная эффективность, с несколько более заметным эффектом по сравнению с классическими антипсихотиками, эффективен в плане профилактики рецидивов шизофрении.

Гиперпролактинеми, судорожный синдром, на начальном этапе возможны головная боль, тошнота, ажиатация.

Оланзапин

ZYPREXA

1996

10-20

Высокая эффективность в отношении позитивных, негативных и аффективных симптомов, сомнительная эффективность в отношении резистентной шизофрении, заметное преимущество перед классическими антипсихотиками.

Седация, усиление аппетита, увеличение веса, сахарный диабет, редкие случаи нейтропении и поздней дискинезии, возможны кратковременные изменения активности ферментов печени.

Зипрасидон

ZELDOX

1997

80-160

Эффективность, аналогичная классическим антипсихотикам, эффективен по отношению к позитивным, негативным и аффективным симптомам, обладает анксиолитическим эффектом, не влияет на резистентную шизофрению.

Умеренно выраженная седация пролонгация сегмента QT, редко, в зависимости от дозы, экстрапирамидная симптоматика и поздняя дискинезия.

Амисульпирид

SOLIAN

1999

400-800

Умеренно выраженная эффективность, возможно, небольшое преимущество перед классическими антипсихотиками.

Гиперпролактинеми, слабо выраженная острая экстрапирамидная симптоматика.

Кветиапин

SEROQUEL

2000

250-750

Умеренно выраженная, аналогичная обычным антипсихотикам, эффективность в отношении негативных и позитивных симптомов, не эффективен при резистентной шизофрении.

Умеренно выраженная седация, инициальная ортостатическая гипотензия, тахикардия, увеличение веса, возможны нарушения углеводного обмена и пролонгация сегмента QT.

Арипипразол

ABILIFY

2002

15-30

Высокая эффективность при купировании рецидива шизофрении и маниакального синдрома, эффективен как средство профилактики шизофрении. Слабая эффективность при резистентной шизофрении.

На начальном этапе терапии возможны: тошнота, рвота, ажиатация,, нарушение сна, нейтрален в отношении пролактина, увеличения веса и углеводного обмена, в редких случаях развивается экстрапирамидная симптоматика.

Атипичные антипсихотики широко применяют не только для терапии шизофрении, но и также для лечения других психозов: органически обусловленных и аффективных, интоксикационных и инфекционных, синдромов отмены и сенильных.

Возможные показания к терапии атипичными антипсихотиками:

  • Шизофрения;
  • Шизоаффективные и аффективные психозы;
  • Органические и сенильные психозы;
  • Интоксикационные и инфекционные психозы, синдромы отмены;
  • Психомоторное возбуждение неясного генеза;
  • Синдромы помрачения сознания;
  • Агрипния (небольшие дозы);
  • Аутизм (небольшие дозы);
  • Обсессивно-компульсивное расстройство (небольшие дозы);
  • Хронические болевые синдромы (небольшие дозы).

При лечении психомоторного возбуждения неясного генеза, синдромах помрачения сознания и наряду с традиционными препаратами в небольших дозах при расстройстве сна, аутизме, обсессивно-компульсивном расстройстве, частой рвоте они применяются реже. А вот при хроническом болевом синдроме, например, классические нейролептики используются чаще, чем атипичные антипсихотики.

Атипичные антипсихотики представляют собой фармакологически гетерогенную группу, психотропный профиль их существенно варьирует.

Фармацевтические компании, финансирующие работы по разработке этих препаратов, часто рекламируют  их как более  эффективные, чем традиционные антипсихотики, подчеркивая, что они редко являются причиной экстрапирамидных расстройств, более эффективны по отношению ко многим проявлениям шизофрении и, в частности, при лечении когнитивных, негативных и депрессивных симптомов, состояний, устойчивых к терапии.

В большинстве исследований, построенных на основе метаанализа, амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон в сравнении с традиционными нейролептиками, экспонируют гораздо большую продуктивность по части острой психотической симптоматики. Такие атипичные антипсихотики, как зотепин, арипипразол, сертиндол, кветиапин, зипразидон и ремоксиприд (ремоксиприд в 1993 году был снят с рынка из-за его способности вызывать серьезные нарушения картины крови), по эффективности локализации острой психотической симптоматики практически равны классическим нейролептикам.

Необходимо учитывать, что исследования, посвященные профилактике рецидивов шизофрении, достаточно сложны, в связи с чем отмечается небольшое количество и слабая достоверность работ, оценивающих сравнительную эффективность атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков в процессе длительного катамнеза. Однако многие авторы склоняются к точке зрения, что атипичные антипсихотики более эффективны в отношении профилактики рецидивов шизофрении. В частности, в изысканиях Сsernansky et al. (2005) за период в 1 год процент рецидивов при приеме рисперидона равнялся 25,4%, а при приеме галоперидола — 39,9%.

В научных источниках можно встретить некоторые исследования, результаты которых ставят под сомнение преимущество атипичных антипсихотиков над традиционными нейролептическими препаратами. Многие исследователи в первую очередь говорят о применении неадекватных, завышенных дозировок, исключающих сравнение эффективности новых и старых антипсихотиков. Например, в ряде исследований галоперидол и флуфеназин, применялись в дозах высоких более, чем необходимо для купирования психоза, и не соответствовали эквивалентным для этого дозам атипичных антипсихотиков. Достаточно часто более высокая дозировка традиционных нейролептиков своего рода фальсифицирует результаты сравнительной эффективности антипсихотиков, вследствие этого многие психиатры говорят об ограниченной доказательности подобных работ.

К сожалению, нередко случается так, что фарминдустрия навязывает свои требования  исследованиям сравнительной эффективности новых и старых антипсихотиков. Для доказательства эффективности первых, в экспериментальную группу больных людей, принимавших традиционные нейролептики, включаются длительно страдающие шизофренией пациенты, с частыми рецидивами этого психического расстройства. Во многих исследованиях не говорится о предыдущем лечении, его продолжительности и даже времени манифестации шизофрении.

Некоторые авторы ставят под сомнение превосходство атипичных антипсихотиков вследствие наличия у многих из них достаточно серьезных метаболических нарушений.

Сравнительную краткосрочную (от 3 до 12 недель) эффективность традиционных нейролептиков и атипичных антипсихотиков с помощью мета — анализа провели Leucht S. et al. (1999). Данные исследования показали, что сертиндол и кветиапин по своей эффективности не отличаются от галоперидола влиянием на выраженность симптоматики шизофрении, а рисперидон и оланзапин даже более эффективны, чем галоперидол.

В своих исследованиях J. Davis et al., (2003) показал двоякость проблемы: отдельные современные атипичные антипсихотики (амисульпирид, клозапин, оланзапин, рисперидон) эффективнее, чем традиционные антипсихотики, но другие атипичные антипсихотики (арипипразол, кветиапин, зипрасидон), напротив, менее эффективны, чем классические нейролептики.

Видимо это происходит потому, что в современной психиатрии существует тенденция оценивать эффективность психотропного препарата исходя из величины его дозы. Так, например, считается что для галоперидола оптимальной дозой терапии шизофрении считается 12 мг. Обычно увеличение дозы препарата ведет к снижению эффективности терапии и повышению частоты побочных эффектов медикамента. При назначении галоперидола в дозе ниже 12 мг частота побочных эффектов уменьшается, тем самым различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками стираются и сходят на нет.

В литературе имеется и неправомерная на наш взгляд точка зрения, указывающая на то, что антипсихотики обладают одинаковой эффективностью при лечении шизофрении, разница лишь в уровне дозировок, которые вызывают равноценный антипсихотический эффект, а также в профиле побочных эффектов.

Некоторые психиатры считают, что атипичные антипсихотики кажутся более эффективными, потому что сравниваются с более высокими дозами классических нейролептиков, другие полагают, что высокие дозы последних применяются в связи с тем, что они сравниваются с высокоэффективными атипичными антипсихотиками. Некоторые исследователи утверждают, что в достаточной мере убедительных данных о влиянии атипичных антипсихотиков на первичную негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией в настоящее время нет.

Интересно отметить, что отдельные свойства атипичных антипсихотиков, особенно в отношении воздействия на рецепторы серотонина и дофамина, экспонировал тиоридазин.

Возможно одним из первых антипсихотиков следует считать сульпирид — препарат, появившийся во Франции в последней четверти ХХ столетия. Производный бензамидов-сульпирид обладал в относительно небольших дозах растормаживающим эффектом. Как выяснилось позже, этот препарат подходит для лечения шизофрении.

В конце 70-х годов был синтезирован еще один препарат — клозапин. Эффект этого медикамента был необычен, в отличие от традиционных нейролептиков при его приеме практически не появлялась экстрапирамидная симптоматика. Вместе с тем, он купировал обострение шизофрении, оказывал терапевтический эффект при ее резистентных формах и заметно смягчал негативную симптоматику этого заболевания.

Некоторые исследователи, предполагали, что отсутствие неврологического эффекта было скорее исключением, чем правилом. Однако данный медикамент подобно некоторым нейролептикам (левомепразин) вызывал выраженные изменения со стороны вегетативной нервной системы.

Современные атипичные антипсихотики — это вещества с различной химической структурой и различном профилем чувствительности по отношению к рецепторам нейротрансмиттеров.

Большинство из этих препаратов проявляют комбинированный антагонизм по отношению к рецепторам D2/ 5HT2, но амисульпирид считается селективным антагонистом D2/D3-рецепторов. Многие исследователи говорят, что профиль психотропной активности атипичных антипсихотиков не всегда зависит от характеристик профиля блокирования рецепторов, тем более что последний окончательно неясен.

Профиль чувстительности атипичных антипсихотиков по отношению к рецепторам в настоящее время лучше исследован в плане побочных эффектов препаратов, чем в связи с особенностью их психотропной активности.  Наглядно это легко проиллюстрировать на примере влияния атипичных антипсихотиков на рецепторы гистамина (H1). При этом иные авторы считают, что исследование адаптивных процессов в пострецепторных окончаниях нервных терминалей приблизят нас к пониманию психотропной активности этих медикаментов.

В первую очередь атипичные антипсихотики отличаются фармакологически от антипсихотиков первого поколения более слабым сродством к дофаминовым D2-рецепторам и большим тропизмом к другим нейрорецепторам, включая серотониновые и норадренергические. У многих атипичных антипсихотиков (исключая арипипразол) механизм действия все же включает в себя ослабление «дофаминергической активности нейронов».

Механизм действия атипичных антипсихотиков строится на блокаде центральных рецепторов дофамина и серотонина. Причем для этих препаратов характерна блокада не только рецепторов дофамина D2, но и аффинитет к серотониновым рецепторам 5НТ2А. Предполагают, что позитивный спектр эффективности атипичных антипсихотиков обусловлен в числе прочего большим блокирующим действием на 5НТ2, чем на DA-рецепторы, в частности, когда мы говорим о негативной симптоматике шизофрении или о когнитивных нарушениях, отмеченных при этом заболевании.

Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с использованием меченого раклаприда для связывания с рецепторами дофамина D2 или N-метил-спиперона для маркирования рецепторов дофамина D2, расположенных в хвостатом ядре, и рецепторов серотонина, находящихся в коре головного мозга, позволяет уточнить, какова должна быть блокада рецепторов D2 и рецепторов 5HT2 в процессе лечения шизофрении.

Отметим, что дофаминергические нейроны вентральной тегментальной области играют главную роль в реализации антипсихотического эффекта нейролептиков, в то время как дофаминергические нейроны нигростриарной области, возможно, принимают участие в развитии экстрапирамидных симптомов.

Существует ещё одна позиция, согласно которой атипичные антипсихотики не влияют на серотониновые рецепторы или другие нейротрансмиттеры, а оказывают действие только на рецепторы дофамина D2. При чём, данные препараты в отличие от традиционных нейролептиков быстро отходят от рецепторов D2 (быстрая диссоциация), тем самым вызывая своеобразный эффект. Считается, что чем быстрее происходит диссоциация, тем менее выражена экстрапирамидная симптоматика в ходе лечения. Кроме того, риск возникновения экстрапирамидной симптоматики при приеме атипичных антипсихотиков достаточно небольшой и, очевидно, связан с наличием у некоторых препаратов (клозапин, оланзапин) антихолинергического эффекта.

Исследования показали, что для купирования острого психоза — шизофрении, необходимо, чтобы психотропный препарат блокировал более 65% рецепторов дофамина (D2). Значительная часть традиционных (типичных) нейролептиков уже при использовании их в терапевтических дозах обладает более выраженным антагонизмом в отношении данных рецепторов структур мозга. Они блокируют подавляющее большинство рецепторов дофамина (D2). Последнее обстоятельство ведет к возникновению побочных эффектов. Так, после блокады 72% и более D2-рецепторов повышается уровень пролактина, 78%-появляются экстрапирамидные расстройства. Как отмечалось выше, в процессе лечения шизофрении необходимо находиться в «окне терапевтической безопасности», т.е. между 65 и 72% заблокированных D2 рецепторов.

Одновременно с этим, основная масса атипичных антипсихотиков блокируют менее 60% D2-рецепторов, что может оказаться недостаточным для купирования психоза. Существует и такой аспект, согласно которому недостаточный уровень блокады D2-рецепторов атипичными антипсихотиками, компенсируется антагонистическим влиянием этих препаратов на 5НТ2-рецепторы, что и обеспечивает возможность купирования психоза. Однако последнее предположение вызывает сомнения, так как представитель атипичных антипсихотиков-кветиапин (сероквель) обладает низкой аффинититетом к 5НТ2-рецепторам.

Препарат

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

Оланзапин

Зипразидон

Кветиапин

Сертиндол

Амисульпирид

Kd (нМ)

D1

120

141

75

31

130

455

?

>103

D2

1,3

83

3,1

11

3,1

160

?

2,8

D3

3,2

200

9,6

50

7,2

940

?

3,2

D4

2,3

20

7

27

32

>103

?

>103

5HT1a

>1000

6,5

488

>1000

2,5

>1000

?

>1000

5HT2a

78

2,5

0,2

5

0,4

295

0,2

>1000

5HT2c

>1000

8,6

25,8

11,3

0,7

>1000

?

>1000

5HT3

>1000

95

>1000

57

?

>1000

?

>1000

5HT6

>1000

11

>1000

10

76

>1000

?

>1000

H1

>1000

23

155

7

47

11

440

>1000

M1

>1000

1,9

>1000

1,9

>1000

120

260

>1000

a1

46

3,9

2

19

13

7

?

>1000

a2

360

11,6

3

228

310

87

?

>1000

Примечание. Сродство оценивается как обратная величина равновесной константы диссоциации (Kd), приведенной в таблице. Kd — равновесная константа диссоциации комплекса рецептор — лиганд; величина, обратная сродству, чем меньше константа, тем выше сродство, и наоборот. Плотность рецепторов D1-D4 повышена в лимбической системе, D2-D3 — в стриатуме.

В таблице мы видим, что сродство современных антипсихотиков к рецепторам может значительно варьировать при сравнительно сходном фармакологическом эффекте, наблюдающимся в клинической практике. Последнее обстоятельство послужило поводом к высказываниям, что атипичные антипсихотики клинически однотипны и полностью взаимозаменяемы.

Согласно мнению некоторых ученых, существование различий в аффинитете антипсихотиков к рецепторам не столь значимо для клинической практики, поскольку недостаточное сродство менее специфичных препаратов компенсируется изменением дозировки препарата, в частности ее увеличением (эквивалентные дозы антипсихотиков представлены в таблице ниже).

Атипичные антипсихотики, устраняя продуктивную симптоматику шизофрении, ослабляют выраженность негативных, аффективных (депрессии) и когнитивных расстройств. Эти препараты являются источником значительно меньшего числа побочных эффектов, чем традиционные нейролептики.

Уже доказана также и эффективность атипичных антипсихотиков при лечении первого эпизода психоза и на протяжении первых пяти лет течения болезни, меньшая частота рецидивов заболевания (в многочисленных экспериментах было продемонстрировано, что терапия антипсихотиками отчетливо снижает риск последующего рецидива заболевания), легкость формирования альянса между врачом и пациентом.

Как правило, особенно перспективно использование атипичных антипсихотиков у пожилых  людей  и больных с выраженными неврологическими расстройствами.

Эквивалентные дозы антипсихотиков

Препарат

Эквивалентная доза

Хлорпромазин

100

Тиоридазин

100

Флуфеназин

2

Флупентиксол

3

Зуклопентиксол

25

Галоперидол

2

Сульпирид

200

Пимозид

2

Рисперидон

2

Оланзапин

5

Кветиапин

75

Зипрасидон

60

Продуктивные симптомы в процессе терапии антипсихотиками редуцируется медленно, хотя возбуждение при острых психозах купируется быстро. Негативные симптомы шизофрении слабо чувствительны к действию медикаментов и требуют дополнительной психологической и социальной терапии. Обычная продолжительность  терапии — не менее года. При проведении длительной поддерживающей терапии можно использовать пролонгированные формы введения препарата (рисполепт — конста). В этом случае контролируется экстрапирамидная симптоматика и аллергические реакции. А равновесная концентрация пролонгированного препарата достигается за несколько месяцев (параллельно возможен дополнительный прием пероральных лекарственных форм тех же препаратов). Перерывы в лечении не рекомендуются.

Дозы на нижней границе интервала могут быть адекватны на ранней стадии терапии заболевания, а также у пожилых и молодых больных. Большая часть  АА препаратов быстро всасывается в гастроинтестинальном тракте, обладает хорошей растворимостью, однако их фармакологическая кинетика имеет множество вариантов и варьирует у различных пациентов.

Для атипичных антипсихотиков характерно образование меньшего количества активных метаболитов, чем для традиционных. Назначение препарата в течение 1-2 недель. Симптомами синдрома отмены препарата обычно являются: тошнота, рвота, беспокойство, состояние, напоминающее грипп («холинергический рикошет»).

Неправильный прием медикаментов обычно зависит от побочных эффектов, непонимания больным целей лечения, отсутствием контроля со стороны медицинских и лечебных учреждений, недостаточным образованием пациента и его родственников.

Продление приема нейролептиков на 6-9 месяцев после купирования острого эпизода шизофрении, а также обучение больных и членов их семей приводят к статистически значимому снижению частоты повторных рецидивов заболевания.

Каждый из препаратов группы АА имеет свой индивидуальный профиль активности, несмотря на общность механизма действия, это факт в первую очередь надо учитывать при лечении пациентов с шизофренией. В специальной литературе упоминаются факты о сравнительно позднем эффекте атипичных антипсихотиков, отмечавшемся лишь на 8 неделе терапии.

По тому, насколько эффективно атипичные антипсихотики влияют на:

  • продуктивную симптоматику они располагаются в следующей последовательности: оланзапин — рисперидон — кветиапин; 
  • по степени влияния на негативную симптоматику: кветиапин — оланзапин — рисперидон;
  • в порядке убывания эффективности препаратов по оси «тревога»: рисперидон — оланзапин — кветиапин;
  • эффективность по оси «депрессия»: кветиапин-рисперидон-оланзапин;
  • «моторная заторможенность»: рисперидон — кветиапин — оланзапин;
  • по степени эффективности препаратов по оси «агрессивность»: рисперидон — оланзапин — сероквель.

Использование атипичных антипсихотиков позволяет добиться более выраженной редукции когнитивного дефицита у больных не только с впервые выявленной шизофренией, но и с повторными эпизодами заболевания. На фоне лечения как кветиапином, так и рисперидоном отмечено улучшение выполнения тестов на внимание и вербальную память с 1 месяца лечения, а нормализация исполнительских функций к 3 месяцу, нормализация моторных функций к 6 месяцу. На фоне приема кветиапина нормализация теста на вербальную продуктивность происходит быстрее, чем на фоне терапии рисперидоном.

Терапия атипичных антипсихотиков способствует значительному уменьшению проявления депрессивной симптоматики.

В литературе можно встретить отдельные высказывания, на наш взгляд, неправомерные, согласно которым по степени влияния на продуктивную симптоматику ни один из атипичных антипсихотиков не превышает по своей эффективности галоперидол. При этом также существует и такой взгляд, согласно которого галоперидол можно использовать для купирования резистентной симптоматики шизофрении и обеспечении полного выхода из психоза.

Касаясь вопроса контроля терапии атипичными антипсихотиками, следует иметь в ввиду, что они значительно усиливают синхронизацию ЭЭГ в альфа — полосе и снижают индекс медленных волн. Вследствие вышесказанного, ЭЭГ отчасти может быть предиктором эффективности терапии этими препаратами. Отметим, что по словам зарубежных авторов прием атипичных антипсихотиков ассоциируется с повышением альфа — активности, а эффект классических нейролептиков — усилением бетта — активности.

При применении рисперидона, кветиапина и оланзапина у больных, после первого приступа шизофрении, уже через 6 месяцев лечения восстанавливаются показатели нормального  качества жизни и функционирования в социуме. Поэтому, многие исследователи современности полагают, что такие АА, как рисперидон и оланзапин, благодаря их выраженной общей антипсихотической активности, следует выбирать при лечении первого эпизода шизофрении.

Нельзя не сказать о том, что в последние годы на фармацевтическом рынке возникло большое количество новых, генерических препаратов, качество и биологическая доступность которых уступает продукции фирмы — производителя.

На сегодняшний день ещё не полностью известно о профилактическом эффекте АА в отношении рецидивов шизофрении, а также, как они влияют на социальный и профессиональный статус, качество жизни больного. Редко встречаются исследования, касающиеся долгосрочного катамнеза терапии атипичными антипсихотиками.

Назначая эти препараты важно учитывать особенности фармакокинетики препаратов: абсорбцию, распределение, биодоступность (метаболизм) и выделение (элиминация) из организма. (таблица 27). На фармакокинетику препарата оказывают влияние суточные ритмы активности организма.

Фармакокинетика антипсихотиков

 

Антипсихотики

Параметр

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

Оланзапин

Амисульпирид

Кветиапин

Зипрасидон

Период полураспада t ½ (час)

15

16

4

30

12

6

4

Пик t макс. (час)

3

3

1

6

3

1

4

Бионаличие (%)

65

50

70

90

50

10

60

Связывание протеина (%)

92

95

95

93

16

83

99

Устойчивое состояние (дни)

3

10

4

7

2

1

2

Активные метаболиты

1

1

1

10

0

1

1

Абсорбция препарата определяется особенностями гастроинтестинальной и мышечной систем организма, кожи и количества жировой ткани. Процесс всасывания препарата зависит от его бионаличия, липофилии, растворимости и площади абсорбции. На абсорбцию психотропных средств влияют антациды, особенности той диеты, которой придерживается пациент.

Распределение препарата в тканях организма зависит от состояния кровообращения, гематоэнцефалического барьера, ликворной и лимфатической системы, жировой ткани и связывания с белками плазмы (альбумин). Субстанции с высоким сродством связывания вытесняют препарат из субстанций, обладающих меньшей способностью к связыванию. Характер кровотока в органах, тип связывания с протеином, состояние клеток в месте распределения препарата, возможности перфузии и растворимость медикамента — основные факторы, влияющие на его распределение в тканях организма.

На метаболизм препарата влияют функциональные возможности печени, характер его биотрансформации в органах-мишенях, особенности ликвора и крови. Метаболизм лекарственного средства во многом определяется генетическими особенностями человека (полиморфизм, CYR-450), его возрастом, полом (гормональное влияние), массой тела (распределение жира), общим состоянием организма (температура, протеины).

В процессе элиминации медикамента принимают участие почки, кожные покровы и кишечник. Вследствие вышесказанного на процесс выделение препарата оказывают влияние острые и хронические заболевания почек. Важным показателем выделения препарата является период полураспада. При сочетанном приеме нескольких медикаментов (комедикация) возможно изменение процесса элиминации.

Следует помнить об опасности приема современных психотропных средств. Наиболее частыми причинами тяжелых осложнений вследствие приема препаратов являются: отравление лекарственными средствами, передозировка (особенно в пожилом возрасте), наличие тяжелых заболеваний печени, кумулятивные эффекты полипрагмазии. Отметим, что с возрастом количество одновременно принимаемых препаратов существенно увеличивается. Так, если в молодом возрасте чаще используется 1-3 препарата, то в пожилом — 5-7 медикаментов. С увеличением возраста больного на 8% сокращается объем плазмы крови (20-80 лет), на 40% количество внеклеточной жидкости (20-65 лет), на 40% уменьшается общий объем жидкости в организме (20-65 лет) и на 35% (20-70 лет) возрастает количество жировой ткани.

В пожилом возрасте изменена фармакодинамика психотропных средств, снижена функциональная адаптация рецепторов, способность к направленной регуляции их активности. Поэтому, дозы психотропных средств и анальгетиков здесь не должны быть большими, чтобы избежать усиления побочных эффектов, от сочетания различных препаратов, что порой имеет место в   геронтологической психиатрии. 

А в случае назначения больному шизофренией сразу нескольких препаратов, необходимо иметь представление о том, как они связываются с протеином, знать о влиянии на цитохром P450 и о широте терапевтического окна каждого из медикаментов.

При назначении нескольких препаратов больному шизофренией Представляют интерес показатели основных параметров фармакокинетики АА (таблица 28)

Фармакокинетика антипсихотиков (2)

Показатель

Антипсихотики

(уровень препарата в плазме крови)

Галоперидол

Клозапин

Рисперидон

Оланзапин

Амисульпирид

Кветиапин

Зипразидон

Недостаточность печени

+

++

+

+

0

+

+

Недостаточность почек

0

++

++

0

++

0

0

Женщины > мужчины

0

0

0

++

0

0

0

Пожилой возраст

++

++

++

++

0

++

0

Алкоголь

++

+

+

0

+

0

0

Курение

---

-

0

--

0

0

0

Бензодиазепины

+

+

0

0

0

0

0

Примечание. 0 — без изменений, + слабовыраженное влияние, ++ средневыраженное влияние, +++ сильное влияние/-снижение показателя.