Современная фармакотерапия шизофрении

КРИТЕРИИ ВЫБОРА АНТИПСИХОТИКА

Тенденцией современной терапии шизофрении является лечение одним антипсихотиком. Это положение минимизирует прием препаратов, потенциально взаимодействующих между собой в отрицательном плане. К сожалению, среди отечественных психиатров все еще бытует ошибочное мнение, согласно которому фармакологическая терапия шизофрении не должна ограничиваться одним препаратом. Так, в частности, А.Л. Гамбург с соавт. (2000) полагают, что «ни один нейролептик, включая самые современные, не обладает спектром психотропной активности, в полной мере охватывающей все клинические проявления шизофрении».

Доказательство использования только одного лекарственного препарата:

  1. Сведение к минимуму нежелательного действия.
  2. Дефицит перемены содержания нейролептика в последствии его взаимодействия с другими лекарственными препаратами.
  3. В большей части событий нет потребности наблюдения за  работой сердечно-сосудистой системы.

Одновременно монотерапию в ряде случаев дополняют некоторыми психотропными средствами. В случае выраженного психомоторного возбуждения, высокого уровня тревоги, наличия страха, бессонницы, в комбинации с современными антипсихотиками возможно кратковременное назначение бензодиазепинов.

Не рекомендуется без достаточных оснований комбинировать атипичные антипсихотики с препаратами лития, вальпроатом натрия, ламотриджином и карбамазепином, поскольку указания об их эффективности в специальной литературе выглядят достаточно противоречивыми.

Одновременное назначение нескольких антипсихотиков большинство психиатров считают необоснованным и даже опасным. В литературе встречаются отдельные, чаще бездоказательные, основанные на небольшом числе получавших терапию больных, высказывания специалистов, допускающие подобный вариант терапии при резистентном течении шизофрении. Так, даже в последнее время можно было рекомендовать сочетания клозапина (150 мг) и рисперидона (3 мг).

Наиболее частыми нежелательными побочными эффектами при сочетании антипсихотиков считаются сердечно-сосудистые осложнения: тахикардия, гипотония. Вдобавок говорится о риске появления излишней седации. В литературе можно встретить единичные исследования, касающиеся эффективности совместного назначения галоперидола с атипичными антипсихотиками.

Полифармация воображается с возможной опасностью, не изучены в перспективных исследованиях. Одновременное назначение двух и более антипсихотиков не рекомендуется большинством специалистов, поскольку связано с большой частотой побочных действий, нуждается в особом клинико-лабораторном оборудовании для их обнаружения и терапии, и вдобавок присутствия консультантов других специальностей.

Для терапии пациентов с шизофренией первоначально нужно применять современные атипичные антипсихотики. Это обусловлено их воздействием на широкий спектр симптоматики болезни, включая воздействие на отрицательную клиническую картину и умственную отсталость. Пациенты значительно лучше переносят атипичные антипсихотики, поскольку традиционные нейролептики вызывают выраженные побочные, первоначально  гиперкинезы.

Рекомендации по использованию традиционных нейролептиков для лечения шизофрении все еще можно встретить в отечественной литературе. Приветствуется даже развитие «психоэмоциональной индифферентности» — крайне неприятного для пациента побочного эффекта, который, по мнению некоторых психиатров, оказывает «терапевтическое действие», помогая дезактуализации всех волнений , включая и психозы.

Согласно отдельным авторам, применение традиционных нейролептиков возможно в случае стойкой ремиссии заболевания, убежденности пациента в их высокой эффективности. Наиболее безопасными препаратами этой группы считаются галоперидол, флупентиксол и клопиксол. Необходимо знать, что при купировании острого эпизода психоза нежелательно повышать дозу галоперидола более 10 мг в сутки, это связано с большой возможностью возникновения экстрапирамидной симптоматики.

Если в процессе долгого лечения традиционных нейролептиков доказана их эффективность у конкретного больного, не следует без достаточных оснований переходить на терапию современными атипичными антипсихотиками. Но в этой ситуации больному необходимо поставить  в известность о возможности развития поздних дискинезий и различных  осложнений, характерных для этого класса препаратов.

В любой отдельной ситуации следует взвешивать пользу и риск от приема психотропного препарата. Необходимо помнить, что относительными противопоказаниями для применения антипсихотиков считаются: острые интоксикации центрально действующих медикаментов, глаукома, пилоростеноз, гипертрофия предстательной железы, тяжелые заболевания сердца, печени и почек, лейкопения, пролактин — зависимые опухоли, выраженная гипотония, анамнестически зафиксированный злокачественный нейролептический синдром.

Первичные признаки шизофрении могут быть самыми различными: это и темпераментные расстройства, и перемена увлечений, и возникновение непонятной назойливой паники и т. д.

Относительные противопоказания для антипсихотиков:

  • острые интоксикации медикаментов центрального действия;
  • повышенное внутриглазное давление;
  • увеличение простаты;
  • лейкопения;
  • тяжелые заболевания сердца, печени и почек;
  • пролактин — зависимые опухоли;
  • выраженная гипотония;
  • злокачественный нейролептический синдром.

Ранее основным критерием выбора антипсихотика считали его способность купировать такую позитивную симптоматику, как бред, галлюцинации и проявления дезорганизации. Важным критерием также считалась мощность препарата, его способность к общепсихотическому действию, которое направлено на купирование психоза.

Критерии выбора антипсихотика:

  1. Трудность/разгар состояния.
  2. Время болезни.
  3. Путь лечения: предупреждение, лечение начального психоза, фаза стабилизирования, вспомогательное лечение, укорачивание рецидива).
  4. Состав и проявление психопатологической симптоматики.
  5. Особенность когнитивных нарушений.
  6. Сомато-неврологическая патология.
  7. Индивидуальный профиль риска.

Перед началом применения психотропного препарата обязательна лабораторная экспресс-диагностика, определение биохимических и гормональных показателей, определение функциональных возможностей печени и почек. Нужно знать об уникальности действия лекарств, используемых пациентом для лечения сопутствующих заболеваний, тем самым исключив опасное взаимодействие медикаментозных средств.

ПРОДРОМАЛЬНАЯ ФАЗА

Применение антипсихотиков во время продромальной фазы заболевания является предметом исследований и по сей день не получило общепризнанного одобрения. Во многих изданиях писателей  рекомендуется ограничить прием антипсихотиков в продромальной фазе заболевания, применять их кратковременно в случае появления симптомов обострения болезни.

Не так давно в литературе обсуждается профилактическая результативность лекарств, воздействующих на NMDA рецепторы: глицин, омега-3 жирные кислоты и ламотриджин.

В плане профилактики развития шизофрении обнадеживают результаты некоторых исследований, касающихся эффективности арипипразола. В некоторых исследованиях отмечался позитивный эффект комбинации рисперидона (1-2 мг) с антидепрессантами или анксиолитиками, а также когнитивно-бихевиоральной терапией. Рисперидон в данном случае назначался на срок около полугода. В работах McGlashan et al. (2003) исследовалась эффективность оланзапина (5-15 мг в день) как средства профилактики развития шизофрении на начальном этапе ее течения.

Если удается распознать продромальную фазу шизофрении, то желательно, чтобы пациент в этом периоде болезни как можно чаще посещал психиатра. Это обеспечивает раннее формирование комплайенса, коррекцию поведения членов семьи, своевременность начала фармакотерапии в случае манифестации болезни. Особо важное значение здесь имеет психообразование, поддерживающая и семейная терапия.

В последнее время многие психиатры склоняются к мнению, что терапия «ранних симптомов» шизофрении должна начинаться хотя бы за год до появления первого психотического фрагмента. В этой взаимосвязи являются актуальными исследования, направленные на выявления первых признаков шизофрении. К сожалению, большинство из этих симптомов не специфичны для шизофрении и считаются всего лишь индикаторами риска ее возникновения. Тем не менее раннее адекватное и одновременно безопасное начало лечения шизофрении могло бы предотвратить первый психотический эпизод и существенно улучшить прогноз течения болезни. На данный момент в литературных источниках обсуждается обоснованность терапевтических вмешательств даже до начала продромальной фазы — на этапе премербида.

ПЕРВЫЙ ПСИХОТИЧЕСКИЙ ЭПИЗОД

Адекватное и своевременное лечение первого психоза крайне важна, поскольку нередко именно она определяет прогноз дальнейшего течения шизофрении. С целью исключения прогредиентности заболевания, нарастания выраженности его симптоматики, вовлечения новых звеньев патогенеза лечение шизофрении должно начинаться как можно раньше. Не случайно рекомендуется организовывать отделения или центры первого психотического эпизода, работа которых сосредоточена на раннее обнаружение, лечение и восстановление пациентов с шизофренией.

Купирование первого психотического эпизода требует точного и направленного воздействия на одни или другие нейрохимические, нейрофизиологические, нейроэндокринные и нейроиммунные звенья патогенеза болезни. Повышается актуальность тех исследований, которые нацелены на поиск клинических коррелятов этих звеньев, а также структурно-функциональных изменений, характерных для каждого из них.

К несчастью, в связи с дефицитом наших знаний в вопросе патогенеза шизофрении, отсутствием четкой селективности в действии антипсихотиков выбор психотропного препарата в большей части считается индивидуальным умением врача-психиатра. Критерии выбора антипсихотика, необходимого для адекватной терапии первого психоза, на данный момент не сформулированы. Однако не вызывает сомнения большая результативность и надежность атипичных нейролептиков если сравнивать с классическими препаратами. Кроме того, использование атипичных антипсихотиков в значительной степени способствует формированию комплайенса на первом этапе лечения пациента, достижение которого принято считать важнейшей задачей врача-психиатра.

Обычно при купировании первого психотического эпизода требуются значительно меньшие дозы антипсихотиков (практически в половину), чем при лечении хронической шизофрении. Большинство специалистов склонны применять небольшие дозы антипсихотиков в процессетерапии первого психоза, особенно в первые недели лечения.

В среднем необходимо около 3 месяцев терапии антипсихотиками, чтобы полностью устранить позитивную симптоматику первого психотического эпизода, но в некоторых случаях для получения этого результата может потребоваться 6-12 месяцев.

Клиническая симптоматика дебюта шизофрении отличается повышенной чувствительностью к воздействию антипсихотиков, однако побочные эффекты терапии, особенно экстрапирамидная симптоматика, здесь тоже в достаточной мере проявляются и нередко затрудняют дальнейшее лечение больного.

КУПИРОВАНИЕ РЕЦИДИВА

Терапия обострений (экзацербаций, рецидивов) шизофрении требует использования тех препаратов, какие раньше утвердили свою действенность у конкретного больного шизофренией. Для этого необходимо знать особенности предшествующей терапии — лекарственный анамнез. Впрочем во многих примерах эффективность антипсихотика у прежнего пациента может видоизменяться на различных этапах болезни. Это обусловлено отличиями как в фармакокинетике, так и, в большей мере, фармакодинамике препарата. Эффективность антипсихотика определяется функциональным состоянием нейрохимических систем мозга, ферментной активности печени, которые могут меняться в ходе течения заболевания.

Некоторые авторы опасаются против шаблонного перевода всех больных на атипичные антипсихотики, подчеркивая значимость лекарственного анманеза больного: какой медикамент, в какой дозе и какой  путь  введения был более действенным, оказывал минимальное количество нежелательных действий в процессе купирования предудущих обострений болезни.

Рекомендации при купировании рецидивов обычно сводятся к употреблению масштаба  дозировки от 300 до 1000 мг хлорпромазинового эквивалента в сутки в течение не менее, чем 6 недель.

СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА

Во время первого психотического эпизода, в начале лечения больного шизофренией для быстрого достижения эффекта лучше вводить психотропные препараты внутримышечно.

Это положение, однако, признается не всеми психиатрами. Последние полагают, что подавляющее множество пациентов в разгаре состояния ничего не имеют против приема препаратов внутрь и лишь незначительное количество больных (1-5%) являются в через чур остром состоянии, что требуется физическое стеснение, ограждение и парентеральное введение антипсихотиков. Отметим, что многие пациенты рассматривают внутримышечные уколы как обиду и осквернение, 93% больных предпочитают принимать медикаменты в виде таблеток или капсул.

При внутримышечном введении содержание медикамента в плазме крови обычно достигает своего пика через пол часа или час. При приеме лекарства путем проглатывания пик концентрации приходится на промежуток времени значительно более поздний и составляет — 2-3 часа. Таким образом, седативное (неспецифическое) действие лекарства наступает относительно быстро.

Прием пероральных форм препаратов возможен при наличии хорошего комплайенса с пациентом. Оральная форма приема медикамента в случае продолжительного лечения представляется предпочтительной в связи с меньшей болезненностью, а также вследствие возможности самостоятельного, автономного выбора варианта терапии.

Внутримышечные введение также показано при резистентных состояниях, при отсутствии сотрудничества с больным и при опасении на наличие негативного отношения пациента к фармакологической терапии.

При наличии агрессии с боку пациента и склонности его к насилию введение психотропных средств минуя желудочно-кишечный тракт, одни психиатры считают более предпочтительным по сравнению с оральным приемом медикаментовдругие, напротив, рекомендуют оральный прием антипсихотиков.

Купирование агрессии начинают с введения минимальной дозы психотропного препарата. В дальнейшем в соответствии с реакцией на введение препарата возможно постепенное повышение дозировки лекарственного средства. Психиатр и обслуживающий персонал должны быть информированы о потенциальном риске вводимых препаратов, особенно бензодиазепинов и антипсихотиков и в идеале владеть техникой реанимации. Под рукой у врача должны быть препараты, обладающие способностью быстро поднять положение пациента в случае развития осложнений после введения психотропных средств.

Следует учитывать опасность неожиданной потери сознания, например, в случае ортостатического коллапса. Кроме того, нужно знать о механизме действия тех препаратов, которые пациент использовал до начала проявлений агрессии. После введения препарата возможно развитие заторможенности, чрезмерной сонливости, которые могут резко затруднить контакт с пациентом и в дальнейшем негативно сказаться на формировании комплайенса с ним.

В случае необходимости срочной седации пациента терапию рекомендуется начинать не с введения слабого антипсихотика, а с назначения бензодиазепинов, кратковременного действия. Бензодиазепины длительного действия (диазепам), как и относительно слабые антипсихотики нежелательно использовать, это связано с увеличением числа нежелательных действий, связанных с их введением. Для тех больных шизофренией, в диагнозе которых есть полная уверенность, желательно использовать комбинацию сильных атипичных нейролептиков и бензодиазепинов кратковременного действия, например, оланзапина и феназепама. Изоляция и фиксация пациента должны при этом применяться лишь в исключительных случаях, обязательно быть документированы и обеспечены постоянным надзором с мониторингом состояния больного. При любых обстоятельствах перед началом фиксации необходимо предпринять попытку установления контакта с больным шизофренией и выслушать его мнение в отношении изоляции.

Кратность приема

Кратность приема дозы медикамента повышает эффективность лечения шизофрении за счет более успешного соблюдения режима лекарственной терапии, улучшения сотрудничества пациентов, сохраняя наилучшую переносимость лекарства. Научно доказано, что для некоторых препаратов наиболее предпочтителен однократный прием медикамента, такая схема терапии удобна как для пациентов, так и для его родственников и облегчает сотрудничество врача и окружающих с больным. Также дробный режим фармакотерапии применяется и при появлении побочных явлений, зачастую это можно объяснить фармакодинамическими особенностями лекарственного препарата.

Согласно мнению большинства исследователей, у инъекционных психотропных медикаментов не отмечается заметных доказанных положительных моментов, если сравнивать с пероральными формами ни в эффективности, ни в выраженности побочных эффектов.

Продолжительность терапии

Важно терпеливое отношение к процессу лечения шизофрении и строгое соблюдение не только сроков ожидаемого эффекта конкретного препарата, но и сроков отдельных этапов терапии. Для того, чтобы определить результативность действия антипсихотического препарата, необходимо проходить курс лечения в течение 1-1,5 месяцев. Важно отметить, что необходимо следить за степенью концентрации препарата в плазме крови лечащегося, определять аллергическую чувствительность к медикаменту.

Если антипсихотика заметно не изменяет состояния пациента, необходимо действовать следующим образом:

  • уточнить диагноз психического расстройства;
  • выяснить точность приема препарата пациентом с соблюдением прописанных дозы и режима;
  • исключить возможность влияния отдельных веществ на действие препарата (так, кофеин и никотин заметно влияют на концентрацию препарата в плазме крови и выраженность его эффекта), характер побочных эффектов лечения;
  • рассмотреть фармакодинамические аспекты действия препарата (индивидуальная резистентность, несовместимость с другими медикаментами, ослабление эффекта в силу взаимодействия с другими лекарственными средствами);
  • исключить одновременный прием психоактивных веществ.